6. Systèmes d'administration des médicaments inhalés

6.1 Généralités

Les préparations pour inhalation sont des préparations liquides ou solides destinées à être administrées dans les poumons sous forme de vapeurs ou d'aérosols, en vue d'une action locale ou systémique. Elles contiennent un ou plusieurs principes actifs qui peuvent être dissous ou dispersés dans un excipient approprié. Ces systèmes utilisent comme principe de libération du principe actif, l'atomisation d'une solution, l'atomisation d'une suspension ou la dispersion d'une poudre [7].

En ce qui concerne les poudres pour inhalation, les préparations sont conditionnées en récipients multidoses ou unidoses.

Dans le cas des systèmes à doses prémesurées, l'inhalateur est chargé avec des unités de prise telles que des capsules ou autres formes pharmaceutiques appropriées.

Dans le cas de systèmes comportant un réservoir de poudre, la délivrance des doses unitaires s'effectue grâce à un mécanisme doseur intégré à l'inhalateur.

La dose prémesurée est déterminée par addition de la dose délivrée et de la quantité de préparation qui s'est déposée dans le dispositif. La dose délivrée est la dose que le patient reçoit à partir l'inhalateur.

Différents paramètres interviennent dans les critères de performance du dispositif pour inhalation :
- La facilité d'utilisation pour permettre une compliance élevée du patient
- L'efficacité clinique et la tolérance
- La reproductibilité, l'exactitude et la fiabilité de la dose délivrée
- La granulométrie adéquate (0.5 - 5 µm)
- La stabilité chimique, physique et microbiologique du médicament
- La fraction pulmonaire élevée et la faible dépendance de la déposition au flux
- rapport coût / qualité du produit

Différents facteurs influencent la compliance :
- Le signal visuel
- Le signal acoustique
- Le goût sucré
- Un compteur de dose

6.2 Les nébuliseurs

Le nébuliseur est un des plus vieux systèmes de délivrance pulmonaire. Son principe est de transformer une forme liquide (solution ou suspension) en vapeur et cette vapeur est inhalée; Il requiert une source d'énergie extérieure.

Il existe deux types de nébuliseurs [ 5,8] :

- Le nébuliseur pneumatique (avec un compresseur à piston ou à membrane)
L'aérosol est formé par un courant à grande vitesse provenant d'une source de pression et dirigé contre une fine couche de principe actif en solution aqueuse. Ce premier type de nébuliseur utilise un gaz comprimé pour créer les goutelettes. Cependant, la taille des particules générées est relativement grande.

- Le nébuliseur ultrasonique
Des piézo-cristaux sont utilisés pour générer des ondes sonores de haute fréquence.
Cette technique permet de générer des goutelettes " respirables ".

L'avantage des nébuliseurs :
- la coordination du patient n'est pas requise

Les inconvénients des nébuliseurs :
- ils sont difficiles à transporter
- ils sont bruyants
- pour 10 ml de solution de médicament, il faut en moyenne 20 minutes d'inhalation.

Figure 1.6.2 : Nébuliseur pneumatique avec un masque d'inhalation [5]

6.3 Les aérosols doseurs (metered dose inhalers, MDI)

Les MDI se composent :
- d'une valve doseuse
- d'un réservoir contenant la suspension du médicament dans un gaz propulseur liquide ou un mélange de gaz propulseurs
- d'un système d'activation avec l'orifice de sortie et une canule
- d'une formulation comprenant généralement le principe actif, le surfactant et les gaz propulseurs.

 [8] L'aérosol fonctionne de la manière suivante : le contact entre l'intérieur du dispositif et le milieu ambiant provoque une différence de pression. C'est cette différence de pression qui va mettre en suspension les goutelettes et provoquer la nébulisation.

 Parmi les gaz propulseurs, on peut rencontrer :
a) les gaz comprimés ( exemple, le diazote, N₂)
Le dispositif est tenu tête vers le bas. Lors de chaque utilisation, il se produit une vidange du gaz et la pression dans l'appareil diminue. Donc, l'efficacité diminue au fur et à mesure de l'utilisation.

 Avantages :
- ils présentent une inertie chimique et sont atoxiques
- il y a une faible variation de la pression en fonction de la température

 Inconvénient :
- la dimension des particules est non constante (en effet, les
particules sont de moins en moins fines) car la pression dans le
dispositif varie en cours d'utilisation.

b) les gaz liquéfiés ( exemple, le fréon) = le plus utilisé
L'aérosol est préparé de la façon suivante : le principe actif est mélangé à un surfactant qui permet d'éviter la formation d'agglomérats, ces tensio-actifs sont des liquides non-volatiles qui sont dissous dans le gaz propulseur, et à un gaz propulseur.

[4] Le fréon est intéressant car :
- sa pression est constante durant toute l'utilisation
- sa toxicité est faible
Donc, la tension de vapeur au niveau du récipient est toujours constante même lorsque le récipient est presque vide.

Par contre, le fréon contribue à la destruction de la couche d'ozone. Les gaz de type chlorofluorocarbones (CFC) présentent les caractéristiques de s'évaporer quasi instantanément. On a donc développé une alternative en trouvant un gaz ayant les mêmes propriétés que les CFC sans leur pouvoir destructeur de l'ozone : ce sont les gaz hydrofluoroalcanes (HFA) mais des premières études semblent montrer qu'ils provoquent un effet de serre avec pour conséquence le réchauffement de la terre.

Les avantages des MDI [5] :
- ils sont peu encombrants
- ils présentent une valve doseuse qui délivre une dose définie
- l'énergie nécessaire pour la délivrance de la dose provient du gaz propulseur et non du patient.

Les inconvénients des MDI :
- ils nécessitent une bonne coordination entre l'activation de la valve et l'inspiration du patient, donc l'utilisation est difficile.
- il y a un grand dépôt de substance active dans l'oro-pharynx, dû à la vitesse élevée des particules à la sortie de l'aérosol, ce qui engendre des lésions buccales comme la candidose buccale. Pour remédier à ceci, des chambres d'inhalation ont été créées. Elles ont pour but d'augmenter la distance parcourue par les particules jusqu'à la cavité buccale.
- elles contiennent du CFC, nocif pour la couche d'ozone ou du HFA qui provoque un effet de serre.

 Figure 1.6.3.: Schéma d'un aérosol à valve doseuse fixé à une chambre d'inhalation

6.4 Les inhalateurs à poudre sèche (dry powder inhalers, DPI)

[2,7] Les formulations consistent en une poudre sèche de médicament finement divisée, seul ou en mélange avec un transporteur. Les récipients ne sont pas mis sous pression, les particules sont mises en suspension dans l'air sous l'action du mouvement inspiratoire du patient. La mise en suspension de la poudre et le comportement des particules durant l'inhalation dépendent :

 o de la micronisation
o des forces interparticulaires (de type van der waals et les forces électrostatiques)
o des interactions interfaciales (par exemple, l'adhésion du médicament sur la capsule ou à la surface de la pièce buccale)
o des caractéristiques aérodynamiques du dispositif pour inhalation et sa résistance au flux d'air
o de la formulation du médicament

Les avantages des DPI :
- ils sont activés par la resipration, donc pas besoin de coordination
- ils améliorent la déposition pulmonaire et diminuent le dépôt buccal
- ils sont écologiques
- ils sont faciles à transporter et plus faciles à utiliser
- ils sont stables car ce sont des formes sèches

Les inconvénients des DPI :
- la quantité délivrée dépend du flux inspiratoire, donc besoin d'une certaine force inspiratoire; Cette dernière dépend de la sévérité de la maladie, de l'âge, de la corpulence,…

6.4.1 Les DPI monodoses

Ce sont des dispositifs qui utilisent une gélule ou un blister contenant le principe actif comme système unitaire.

L'AEROLIZER® (exemple, le foradil®) [4] :
On introduit une gélule contenant la poudre à la base de l'inhalateur où elle est percée par deux aiguilles. La gélule se met en rotation sous l'effet de l'inhalation. Cela entraîne un appel d'air vers le haut et l'air passe par la gélule perforée. Une grille située juste avant la sortie va désagglomérer les particules.

Avantages :
- contrôle de la dose à trois niveaux : perception auditive, olfactive et visuelle
- pas de contamination possible des doses

Inconvénients :
- transport des blisters
- manipulation plus importante avant chaque administration

Figure 1.6.4.1.1 : L'aérolizer®

6.4.2 Les DPI multidoses

Ces dispositifs comprennent en général une chambre doseuse et un réservoir contenant la poudre. Ces dispositifs sont parfois munis d'un système indicateur du nombre de doses libérées.

LE DISKHALER ® ( exemple, le flixotide® ) [3]
Ce système est muni d'un disque contenant une feuille de blisters insérée dans le rotadisk. Chaque dose est libérée par une rotation du système de manière à ce que les aiguilles perforent le blister. Le dispositif comporte un compteur de doses qui permet au patient de savoir le nombre de doses restant disponibles.

Avantages :
- plusieurs doses individuelles (contenues dans le rotadisk)
- compteur de doses

Inconvénients :
- transport des blisters
- pertes de poudre importantes

Figure 1.6.4.2.1 : Le Diskhaler®

LE TURBOHALER ® (exemple, le pulmicort®)
C'est un dispositif composé de [9] :
- une roue cannelée : elle recharge une dose lorsqu'elle est complètement tournée dans un sens et remise après en position initiale.
- un disque doseur rotatif : il détermine la dose de médicament à délivrer au conduit d'inhalation.
- un racloir doseur : il doit assurer une dose précise en retirant la quantité en excès de médicament
- un réservoir de médicament : il contient les doses de médicament
- un conduit d'inhalation : il transporte la dose de médicament aggrégé à la pièce buccale
- la pièce buccale : elle est conçue avec des conduits en spirale pour désaggréger la dose en particules " respirables ".

Avantages :
- pas de goût
- nombreuses doses
Inconvénients :
- il ne donne pas la confirmation de dose administrée
- il y a une grande variabilité entre les doses administrées

Figure 1.6.4.2.2 :Le turbohaler®
[9]

LE DISKUS® (exemple, le serevent®) [10]
Il s'agit d'un boitier discoïde comportant un embout, un couvre-embout, un levier pour ouvrir le couvre-embout et un compteur de doses. Le système contient une bandelette aluminium (le blister) de 60 alvéoles, contenant chacune une dose individualisée de médicament. Pour ouvrir le système, il suffit de pivoter le couvre-embout, ce qui permet de dégager l'embout buccal ; Ensuite, on prépare le dispositif en poussant le levier, ainsi le montage interne s'actionne et permet de dérouler le blister, de le peler et donc de libérer la dose. C'est un dispositif " tout en un " qui ne présente pas de couvercle.

Pour l'histoire, GlaxoSmithKline a donné le nom " Diskus " car le dispositif ressemble à un poisson d'origine sud-américaine : le discus ou symphisodon aequifasciatus [11].

Avantages :
- il présente un compteur de doses
- reproductibilité de la dose délivrée
- la dose délivrée par le diskus n'est pas affectée par les conditions d'humidité (30°C / 75% d'humidité relative) [12]
Inconvénients :
- pour inhaler une seconde dose, il faut refermer le système (ce n'est pas toujours bien compris)
- déposition pulmonaire faible

Figure 1.6.4.2.3 : Le diskus®, en position fermée et ouverte [10]

 Parmi d'autres dispositifs, citons, l'autohaler ® , le clickhaler ® ,…..

7. Le choix du type d'aérosol

Le choix du type d'aérosol doit se faire de cas en cas. Il dépend de plusieurs facteurs
dont en particulier les préférences du patient .
Pour les nourrisons et les petits enfants, pour les patients qui ont de la peine à
manipuler l'aérosol-doseur, on utilisera des systèmes qui ne nécessitent pas la
coopération du patient, par exemple, les nébuliseurs. En revanche, les patients qui
exercent une activité professionnelle ou les étudiants préfèrent les systèmes faciles à
transporter et à appliquer tels que les DPI.